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从「可能达成的壮举」变成「一场大灾难」的阿兹海默症疫苗试验

2020-06-17

当任职于旧金山雅典娜神经科学(Athena Neurosciences)新公司的戴尔.申克(Dale Schenk),想在阿兹海默症病患身上,运用小神经胶质细胞做为免疫性治疗时,可说是相当大胆的举动。

「我只是有个简单的想法,」在一阵汤匙搅拌声与轻柔谈话声之间,申克这幺告诉我。科学家通常不会约在金黄色吊灯与大理石廊柱下会面,不过我还是想办法赶到在纽约着名的华尔道夫.阿斯托里亚酒店(Waldorf Astoria Hotel)举办的生物技术会议中和五十八岁的申克碰面。他的「简单想法」是如此创新,许多科学家也承认他们绝不会想到那就是阿兹海默症的疫苗。

通常疫苗这个字都跟病毒与细菌有关。禽流感爆发、伊波拉病毒以及现在的兹卡病毒,让新闻里充斥着竞相发明疫苗的故事。但就纯生物学术语来说,疫苗是指能刺激器官产生免疫力的任何作用剂;它们有可能是死亡或微弱形式的威胁本身,例如约纳斯.沙克(Jonas Salk)的小儿麻痺疫苗,以及葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的水痘疫苗;它们也可能是抗体,为标记病原体以进行破坏的血球蛋白。

申克的阿兹海默症疫苗被称为AN-1792,它是由合成的β类澱粉蛋白所构成。他的目的是让大脑误以为蛋白斑本身是外来入侵物,因而激发出有效的免疫反应。「我想,若我们给老鼠施打β类澱粉蛋白疫苗,」他一边调整眼镜一边说,「牠们将会对β类澱粉蛋白产生抗体,并在牠们的血液中循环,对吧?而这些抗体有一小部分会进入大脑。经过一段时间,应该能破坏β类澱粉蛋白,并溶解蛋白斑。」申克生长于加州帕萨迪纳(Pasadena),是消防队长与报纸专栏作家之子。他会进入科学领域是因为「那似乎是个好主意」。在取得博士学位后,他任职于加州生物技术(California Biotech)公司,从事心脏病相关工作。然后在一九九○年代中期的某一天,对心脏感到疲乏且厌倦的他,与一位投入约翰.哈迪类澱粉蛋白假说的同事谈起这件事。

「所以β类澱粉蛋白实际的作用是什幺?」申克记得自己曾这幺问他。

「喔,我不知道,」他的同事回答。

「不知道是什幺意思?」申克追问。

「没有人知道它的作用是什幺,只认为它或许会造成阿兹海默症。」

「这个想法很蠢。它只是把所有东西黏在一起,怎幺会造成阿兹海默症?」对话朝此方面持续下去,直到申克终于被这个假说给说服,并决定加入他同事工作的雅典娜神经科学,申克现在已经在这里工作二十八年。

座落于旧金山湾边缘,两侧为圣布鲁诺公园被太阳烤焦的棕色斜坡和斯威尼岭(Sweeney Ridge),雅典娜是公认或许能智取阿兹海默症的新竞争者。它拥有业界最聪明的头脑—包括朵拉.盖恩斯(Dora Games),她是为约翰.哈迪的类澱粉蛋白假说提供支持的阿兹海默症老鼠发明者。在类澱粉蛋白假说的基础下,该公司列出所有想在老鼠上进行实验的治疗方式。

申克的想法在那份清单中排在很后面。「没人想做它,」他笑着说。「我们一共有三十三种想在老鼠上测试的治疗法,而它排在第三十二。我甚至找不到任何动物来做这个实验。」他的一位同事认为这个想法太过荒谬,还把它放入坏想法清单,贴在实验室让每个人都能看到。他更进一步嘲笑申克,颁给他一个「坏掉的钟」奖—即使坏掉的钟一天也会对两次—对此,申克反驳道:「是啊,至少它确实一天对两次。」

凭着耐心与顽强的坚持,申克的日子终于来到。他想办法取得其他人工作剩下的一群老鼠,在执行免疫接种后,将老鼠处死,然后将牠们的大脑送去分析。接下来他等着,继续等着—他的赌注称不上是紧急的事—直到数个月后,他接到朵拉.盖恩斯亲自打来的电话。「你绝对无法相信这件事,」她说。「但我们……」

「在接种疫苗的老鼠身上没看到任何蛋白斑,对吧?」

所以,到底是怎幺成功的?我已经花了数年培养小神经胶质细胞,但可以老实告诉你,我们真的不知道。我们对小神经胶质细胞的了解越多,越发现它的角色其实更为複杂。然而,小神经胶质细胞战术基本上是双重的。它们可以分泌化学物质,透过破坏寄生物的DNA来杀死它们,或者利用一种名为吞噬作用(phagocytosis,希腊语「吞噬」的意思)的过程,来实际吞噬掉入侵者。当然,只要小神经胶质细胞最后能安全地停止阿兹海默症,雅典娜的神经科学家并不在意病患的小胶质细胞是选择什幺方法吞掉整个蛋白斑。

于是这开始像是一件有可能达成的壮举。一九九七年到二○○○年间,在兔子、豚鼠以及猴子身上接种疫苗,全都支持申克的发现。此疫苗接种甚至显现会改善动物的认知。在这样的条件下,义隆(Élan)与惠氏(Wyeth)等製药公司开始进行人体试验。

人体试验也称为临床试验,基本上分为四个阶段。第一与第二阶段全与安全相关。在第一阶段,药物会给予一群二十到八十人的小群体服用,以此决定剂量的安全範围。如果没有发现有害效果,此药物便会进入第二阶段,此时数百人会接受治疗并测试成效,看看是否有任何生物效用。不幸的是,大部分药物都无法通过第二阶段。对少数通过的药物,第三与第四阶级代表着高山顶峰。在第三阶段会对数千人历经数年的测试;监看是否有副作用;如果药物似乎发挥作用,接着便能上市并取得美国食品药品监督管理局(FDA)或欧洲药品管理局(EMA)等机构的核准。第四阶段比较像后续追蹤,会查看药物对一般大众的表现如何,以及是否有先前未察觉的长期效果。

申克的疫苗在只有二十四名病患的第一阶段小型临床试验中,似乎显得安全。于是,开始把多种剂量给予超过七十名病患。同样地,没有出现有害效果。义隆与惠氏确信其安全后认为值得进行,便开始进入第二阶段,共有三百名病患接受疫苗。

全世界的科学家皆屏息以待。这是类澱粉连锁假说第一个真实世界测试。

结果是场大灾难。十七位病人转为我们称为脑炎(encephalitis)的严重大脑炎症,造成混乱、发烧,若未治疗还会癫痫发作、中风并死亡。二○○二年一月,AN-1792测试立即被终止。在之前那幺多成功迹象后,这是重重的一击,亦是严苛的教训。

申克大为震惊。「因为在动物身上看不到任何问题......,」他以平静严肃的语调惋惜道,「但或许这曾在我们未察觉下来了又去。」为了让此悲剧不致徒劳无功,全世球科学家开始密集追蹤参与试验的每位病患。但发现的结果却混合着鼓舞、失望以及只是单纯的怪异:令人鼓舞的部分在于,初次的尸体解剖显示大脑几乎看不到蛋白斑;失望的部分是,义隆选出来主持试验安全的专家席德.吉尔曼(Sid Gilman)报告表示,三百名病患中只有五十九位实际上启动免疫反应;奇怪的地方则在于某些病患确实显示一丝记忆改善,不过随后的MRI扫描却显示他们的大脑实际上是萎缩的。萎缩的大脑怎幺可能同时增加认知能力?「我们仍然不明白,」申克说。「或许永远也不会知道。」大家唯一一致同意的事便是:密切监看每个接受疫苗的病患。

四年后,有一百五十九位病患最后确实显现部分认知改善。申克的想法再度复活,如果科学家可以克服其副作用,那幺有效的治疗方式可望再现。幸运的是,某人已误打误撞遇上可能的解决方法。在此试验结束后不久,瑞士精神病学家克里斯托弗.霍克(Christopher Hock)发现对β类澱粉蛋白产生抗体的病患,比起其免疫系统未产生抗体的病患,在语言、注意力、记忆与自我照顾的测试上确实表现比较好。于是申克改变战术,他发明一种基于抗体的疫苗Bapineuzumab,或称Bapi,这是一种在老鼠体内製成但人工微调为适合人类的抗体。此策略绝妙之处在于病患不必发展出全面的免疫反应,因为对付蛋白斑的抗体已经存在。它较不激进,从而降低了脑炎的风险。此疫苗在二○○六年进行临床试验,唯一的副作用是脑中会有一点积水—脑水肿,而在降低剂量后这部分很快便解除。到了二○○七年,此药物终于进入第三阶段,遍及北美、欧洲超过二千名年龄五十到八十五岁的病患登记参加。

这是对抗失智症有史以来规模最大亦是最大胆的尝试。爱罗斯.阿兹海默只描述了他所看到的;威廉.萨默斯只能延后此疾病的症状;但现在戴尔.申克或许可以避免此疾病对人类大脑的攻城掠地。在试验进行的同时,美国製药巨头辉瑞(Pfizer)与娇生(Johnson & Johnson)也双双加入,投资数亿美元在Bapi上—成为终止此流行病的银弹。

但结果还是失败了。在二○一二年八月呈现的结果里,Bapi在第三阶段所有试验中皆未显现治疗效益,它对记忆的效果并不比安慰剂高。这项失败带来的财务成本惊人地高,娇生与辉瑞迅速停止开发。

许多人开始对类澱粉蛋白假说产生怀疑。即使早期极具影响力的支持者如NIA董事塞文.哈恰图良(Zaven Khachaturian)以及类澱粉蛋白策划乔治.格伦纳,皆开始表达保留态度。「类澱粉蛋白假说已变成如此强大的普遍观念,接受它已变得是出于信任而非出自证据,」他告诉一位记者,并加上:「没有人回头询问我们对此疾病的基本前提是否正确。」

申克也有其疑虑,他认为在这个试验设计上存在三个漏洞。首先,我们如何知道这些患者真的患有阿兹海默症?尸体解剖仍然是目前唯一能明确知道的方式;但或许他们得的是另一种失智症。第二,还没有方法可以严格区分早期与中期病例;或许这也会使整体结果产生偏颇。第三,约翰.哈迪与其他类澱粉学派全都同意试验剂量过低;抛开风险不谈,在此战斗中是容不下温和对应的。

「我们无法分辨谁得了此疾病;我们无法区分初期与中期;并且我们被限制在低剂量,」申克说。另一个缺点,他解释道,则是此试验的成功基準。由于每个人的日常活动形态十分不同,例如有些人可能总是在玩填字游戏,有人些则是从事阅读或缝纫,而FDA要求试验候选人必须在两组不同的认知测试中取得高分,而不是他们平常就在做的事。这使得正面结果的标準非常高。「所以令人难过的部分是,或许这些药物对某些人来说是有效的。」

申克的批评在科学家使用一强大的新技术重新检验Bapi与Soli候选人时,很快得到支持。由宾夕法尼亚州匹兹堡大学倡导的PiB(或称匹兹堡化合物B),乃是一种可在活体中结合β类澱粉蛋白的放射性染剂。PiB搭配传统的大脑扫描,便能实际显示类澱粉蛋白在大脑中散布的情形。它同时亦是有力的诊断工具:带有APOE4基因的人较可能显现明亮的PiB讯号,带有APP突变的人也一样。但令人惊讶的是,参与Bapi与Soli试验的人,有百分之三十的接受者是PiB阴性。他们并没有阿兹海默症,他们被误诊了。由于试验的瑕疵,加上结果本质上的模棱两可,让研究员有足够理由继续追寻疫苗疗法。直到今日他们仍在努力。

但在此时我不得不问:什幺是申克认为造成阿兹海默症的原因?他停了一下并重重叹了一口气。「我不认为只有单一原因。我认为这和心脏疾病很像,出现蛋白斑和纤维缠结就好比说你有动脉阻塞一样,但有动脉阻塞不见得就有心脏病。虽然每个人都认为我是β类澱粉学派,但那只是因为类澱粉蛋白是药物最能治疗的目标。这也是我们全都专注于此的原因。」

我跟他提及我与约翰.哈迪以及艾伦.罗斯的谈话,以及罗斯对人们不太重视APOE4的发现似乎有些不满。申克对我会心一笑。「是啊,约翰.哈迪是个遗传学家,艾伦.罗斯是哲学家。如果他觉得不满,或许是因为他认为那是我们错失的目标,或许他是对的。但我对天发誓,我们全都竭尽心力想弄清楚。每个人手上都有个APOE4计画,八年来我们手上一直有一个,但什幺结果也没有。这并不表示APOE4以及纤维缠结是不好的目标,只是为它们製作药物更加困难。」

考虑所有状况后,治疗方式会是如何?我询问。「老实说,我比较想谈的是征服阿兹海默症,而不是治疗它。因为这就像是问要怎幺治好心脏衰竭?对,你会换颗新的心脏,但你没办法换新的大脑。所以我认为应该找出避免它的方法,或是让它延后多年发生。那是我们征服它的方式。」

对他的问题我不太确定该怎幺想。我和许多家庭与病患一样,总希望有什幺方法可以整个反转症状,而不只是阻止疾病而已—某种能超越阴郁的神经元死亡之海,为记忆赢回一线曙光的东西。这或许不会是幻想(在十四章与十五章将会看到),但绝对还很遥远。

或许有人会怀疑这些药物试验的重要性。疫苗疗法经历过去的失败,还有许多需要证明之处。我仍不太相信疫苗对所有人皆有效;阿兹海默症似乎有太多细微差异。但若说有什幺事最能提供真正的希望,那便是既非科学家亦非医师的一位女性对科学教训所做的最佳诠释—葛楚.史坦(Gertrude Stein)说:「真正的失败不需要藉口,它本身即是结束。」

长久以来我们都知道,科学殿堂上装饰着满满的失败。失败乃是迫使科学不断前进的动力:它封印了一种可能性以开启另一种可能;它迫使我们以新的角度检视问题。因此,我们对奉献一生工作却走入死巷的研究员亏欠甚多,他们间接地为我们指出正确的途径。

整体来说,这些所谓「预防性试验」为阿兹海默症的抗争带来彻底改变。但在此时,阿兹海默症是一种过程的概念,也让科学家思索早期预防的可能。但他们也明白,这无可避免地全仰赖其他要素:早期发现。

相关书摘 ►阿兹海默医师,和让他名留青史的病人奥古斯塔

书籍介绍

《当大脑开始崩坏:科学X人性X历史,人类对阿兹海默症的奋战》,八旗文化出版
.透过以上连结购书,《关键评论网》由此所得将全数捐赠儿福联盟。

作者:约瑟.杰贝利
译者:徐瑞珠

「这房间内每三人便有一位会患上阿兹海默症,」

福克斯继续说。「每两人便有一位将照顾某位阿兹海默症患者。

而我们却身在对此毫无意识的社会中。」

阿兹海默是这时代的全球流行病,影响着全球上百万人。光是英国,就有八十五万人经诊断罹有该病。此病带来的冲突不只影响病患本身,也冲击了病人的家人和朋友。2016年,阿兹海默已取代心脏病,成为英国和威尔斯地区致死原因的第一名,随着人口越来越多,科学家们也一直在和时间赛跑,要找出治癒的方法。

本书作者神经科学家约瑟.杰贝利(Joseph Jebelli)就是其中一名投入研究的人。他下定决心要拯救其他家庭,不让别人经历他所经历的一切,所以他着手写了这本书,解释发生在自己祖父身上的事。《当大脑开始崩坏》讲的不只是这疾病的故事,作者剖析检视阿兹海默病症如何对人脑产生影响,并交织历史及科学,极欲找出解答。

从「可能达成的壮举」变成「一场大灾难」的阿兹海默症疫苗试验


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