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生存总是跟杀殭尸有关:消除不死细胞有助保持年轻

2020-07-24

生存总是跟杀殭尸有关:消除不死细胞有助保持年轻 

编译|Mumu Dylan

  2000年,明尼苏达州梅奥诊所的范德尔森(Jan van Deursen)医生观察实验室的转基因鼠感到非常疑惑,因为牠们没有如预期般长出肿瘤,而是经历了一些奇怪的综合病症。当时实验鼠约三个月大,毛皮变得稀疏,眼睛则因白内障显得呆滞无光。他花了好几年的时间才知道,原来这些实验鼠正在急速衰老,身体受制于一种诡异的细胞:它们既不会分裂,也不会死亡。

  这件事给了范德尔森和研究同事一个想法:是否可以将「殭尸」细胞消灭,以延缓生物早衰?答案确实如他们所想。在2011年的一项研究中,研究团队发现消除衰老细胞(senescent cell),可预防许多因岁月造成的损害。

  这项发现带动了一批相关研究跟进,过去七年中已经有数十个实验证明,衰老细胞堆积在老化器官里,而消除它们便能延缓,甚至预防某些疾病。清除实验鼠体内的衰老细胞后,只需一年的时间就能让牠们的毛皮密度和肾功能恢复健康,并改善肺部疾病及修复受损的软骨。而2016年的研究表明,它似乎还能延长普通老鼠的预期寿命。

  约翰霍普金斯大学的生物医学工程师珍妮佛‧埃利西芙(Jennifer Elisseeff)说:「单单只要消灭衰老细胞,便能刺激新的组织生长。」她指出,消除不死细胞让身体组织启动了自然修复机制。

  抗老化现象是研究衰老细胞过程中一项意料之外的转折,它在五十多年前首次发现时,被描述为一种非分裂细胞。当一个细胞开始老化,它就会停止複製自己,并开始释出几百种蛋白质,準备展开不死之旅。衰老细胞看似残生将尽,但其实它没有完全死亡,只是不再像巅峰时期那样分裂複製。

生存总是跟杀殭尸有关:消除不死细胞有助保持年轻

  虽然大多数细胞会自然死亡,但所有可分裂的体细胞(非生殖细胞)都具有成为衰老细胞的能力。长久以来,科学家虽然觉得衰老细胞很奇怪,但对它们也没有实际的研究方向。研究衰老细胞超过25年的巴塞隆纳生物医学研究所的曼纽尔‧塞拉诺(Manuel Serrano)说:「我们不确定它到底有没有做什幺重要的事。」因为除了不会複製以外,衰老细胞仍具有新陈代谢的活性,通常也会继续执行基本的细胞功能。到了21世纪的前几年,科学家将衰老细胞简单理解为「透过阻止受损细胞生长,来抑制肿瘤的一种机制」。

  不久后,科学家终于有了新发现,分子生物学家茱迪思‧坎皮西(Judith Campisi)称之为衰老细胞的「阴暗面」。2008年,包括坎皮西在内的三个研究团队发现,衰老细胞会分泌大量的分子(包括细胞激素、生长因子和蛋白酶)影响附近的细胞,并引起区域性的炎症。

  塞拉诺表示,在年轻健康的组织中,这些分泌物可能是恢复过程的一部分,受损细胞刺激附近组织的修复机制,发出让免疫系统来消除它们的讯号;然而,某些时候,衰老细胞开始堆积并没有被清除,进而导致骨关节炎、慢性炎症和动脉硬化等相关疾病,科学家至今仍不确定什幺时候、为什幺发生会这种情况。有部分研究认为,随时间过去免疫系统就不再对它们产生反应。

  更令人头疼的是,每个组织内的衰老细胞都略有不同。它们分泌不同的细胞激素、释放不同的细胞外蛋白质,而且还使用不同策略来避免死亡。这种难以预测的变化使得检测和辨识衰老细胞成为一项难题。坎皮西说:「衰老细胞没有明确的定义。完全没有,句点。」

  由于缺少共通点,科学家很难一次找出所有的衰老细胞。范德尔森提到,研究人员只能使用大量的标记物,不断在各个组织内找寻它们,这种做法也让研究工作变得繁重且昂贵。不过,要消灭难以捉摸的「殭尸」仍有一线希望:虽然它们很难被找到,但是却容易被杀死。

生存总是跟杀殭尸有关:消除不死细胞有助保持年轻

  现在,许多生物科技和製药公司都开始测试一种名为「摧毁衰老」(senolytics)的消除不死细胞药物,希望能帮助人们返老还童,或至少预防或阻止年龄带来的损伤。他们计划在未来的两年半内展开多项临床试验,治疗骨关节炎、眼疾和肺病患者。

  曾参与2011年研究的梅奥诊所老年医学专家詹姆斯‧柯克兰(James Kirkland)正谨慎地开始几项小型的概念性验证,针对几种与年纪有关的疾病开立摧毁衰老药物。他说:「我几乎睡不着觉,因为即使药物在实验鼠身上看起来很有效,但许多时候放到人体上却会失灵。」

  儘管有诸多挑战(像是目前的药物一次只能消除一种衰老细胞),但摧毁衰老药还是具有相当的吸引力:例如衰老细胞只需定期清除(或许是一年一次),便能有效预防或延缓疾病发生;不用频繁服药的特性,也能减少药物可能产生的副作用。

  而且不像癌症那幺麻烦,只要漏掉任何一个就可能产生新的肿瘤,组织内的衰老细胞没有必要全部杀死,只需清除大部分就够了。最后,药物只会清除已经存在的衰老细胞,而不会阻止将来形成这样的细胞,这也代表新形成的衰老细胞能够继续存在体内,发挥其原本的抑制肿瘤作用。

参考报导:Nature


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